妊娠合并病毒性肝炎
科室:传染病科,
症状:恶心|乏力|腹水|肝臭|肝昏迷|黄疸|流产|脐血|
妊娠合并病毒性肝炎是产科常见的传染病,对母婴的影响均较大,日益受到重视,特别是近年来国内外有关病毒性肝炎的研究进展深入,从而使该病对母婴的影响,如母婴垂直传播、母婴死亡以及母乳喂养等方面更受到关注,妊娠合并病毒性肝炎的发病率约为0.025%~0.08%,而妊娠晚期的发病率较高。
(一)发病原因
妊娠与肝炎互为不利因素, 即肝炎可影响妊娠的正常发展, 对母儿可产生不良后果, 如妊高征,产后出血,胎儿窘迫,胎儿生长发育受限,早产,死胎,死产等的发生率明显增高[ 2 ] ; 而妊娠可以影响肝炎, 妊娠期新陈代谢旺盛, 胎儿的呼吸排泄等功能均需母体完成;肝脏是性激素代谢及灭活的主要场所, 妊娠期胎盆分泌的雌,孕激素大大增加; 妊娠期孕妇所需热量较非妊娠期高20% , 铁,钙,各种维生素和蛋白质需求量大大增加, 若孕妇原有营养不良, 则肝功能减退, 加重病情; 妊娠高血压综合征可引起小血管痉挛, 使肝,肾脏血流减少, 而肾功能损害, 代谢产物排泄受阻, 可进一步加重肝损害, 易致肝细胞大块坏死, 诱发重型肝炎。
(二)发病机制
1.病毒性肝炎对妊娠的影响
(1)对母体的影响:妊娠早期合并病毒性肝炎,可使妊娠反应加重,发生于妊娠晚期,则妊娠期高血压疾病的发生率增高,可能与肝病时醛固酮灭活能力下降有关,分娩时因肝功能受损,凝血因子合成功能减退,产后出血率增高,若为重症肝炎,常并发弥散性血管内凝血(DIC),出现全身出血倾向,直接威胁生命。
(2)对胎儿的影响:妊娠早期患肝炎,胎儿畸形率约增高2倍,近年来连续研究指出病毒性肝炎和Down综合症的发病密切相关,肝炎孕妇发生流产,早产,死胎,死产和新生儿死亡均较非肝炎孕妇高,围生儿死亡率明显增高,妊娠期并发病毒性肝炎,新生儿可通过母婴垂直传播而感染,尤以乙肝病毒为甚。
(3)母婴传播:
①甲型肝炎:HAV能否通过母婴传播,目前尚缺乏证明,一般认为HAV经粪-口传播,不会通过胎盘或其他途径传给胎儿,1988年上海甲肝大流行中,未发现甲肝孕妇所生的新生儿受染,说明母婴传播的可能性很小,近年来国外资料报道,妊娠晚期患急性甲肝可引起母胎传播,这可能是胎儿在分娩过程中,暴露于污染的母体血液或粪便的结果。
②乙型肝炎:不同地区母婴传播状况不同,在东南亚地区母婴传播极为普遍,据报道每年新发病人中35%~40%是由于围生期传播造成的,而在北美与西欧围生期传播并不常见,乙肝的母婴传播途径可分下列3个方面:
A.宫内传播:以往认为HBV很少通过胎盘,通过胎盘引起宫内感染5%~10%,近几年较多资料证明宫内感染率为9.1%~36.7%,Tong等应用分子杂交法,在引产胎儿肝,脾,胰,肾,胎盘等组织中均检出HBV-DNA,证实宫内感染的存在,HBV通过胎盘屏障的机制尚不清楚,多认为由于胎盘屏障受损或通透性改变引起母血渗漏而造成。
Wong等曾提出宫内传播的诊断标准:a.脐血或出生后第3天婴儿静脉血存在抗-HBcIgM,由于IgM不能通过胎盘,提示婴儿近期有HBV感染;b.出生后第3天静脉血HBsAg水平高于脐血水平,往往说明婴儿本身有病毒的复制;c.出生时婴儿注射乙肝高效价免疫球蛋白(HBIG),由于HBsAg可被被动免疫的HBs抗体所中和,如第3天静脉血中存在HBsAg,无论水平高低都意味宫内感染,但抗-HBeIgM是否可以判断HBV宫内感染,尚未定论,IgM是个体发育中最早合成的免疫球蛋白,为母血中含量的10%,若胎儿存在宫内感染,其血清IgM量显著升高,因此理论上脐血中IgM水平可作为诊断胎儿期有无感染的指标,应注意的是虽然正常妊娠中IgM不能透过胎盘,但当母血漏入胎儿血循环时,IgM浓度也可升高,且往往IgA浓度也同时升高,出生后二者迅速下降,有学者提出抗-HBcIgM可作为新生儿感染和病毒复制刺激免疫系统的标志,但在一些宫内感染的新生儿出生时未能查到抗-HBcIgM,可能与胎儿免疫系统未成熟,对HBcAg无反应或低反应有关,因此有人认为单用抗-HBcIgM作为判断HBV宫内感染不十分可靠,20世纪80年代以来,HBV-DNA检出已成为敏感的HBV感染标志,为探讨防治HBV宫内感染提供了可靠依据。
影响宫内传播的因素:a.妊娠后期患急性肝炎的孕妇易传播给胎儿,Tong报告孕12周前急性HBV感染妇女出生之婴儿无1例HBsAg阳性,孕28周后或产褥期患急性HB时,75%婴儿HBsAg阳性,b.合并e抗原阳性,因e抗原体积小,且不为HBs抗体束缚,易于通过胎盘,母婴宫内传播危险大,c.羊水中存在HBsAg,有报道羊膜腔穿刺检测羊水中HBsAg,其阳性率为26%,以合并e抗原阳性孕妇为高,凡羊水阳性者,其出生的婴儿在第1月龄时HBsAg均阳转。
B.产时传播:根据目前资料,分娩期感染是HBV母婴传播的主要途径占40%~60%,新生儿脐血HBsAg阴性,3个月内转为阳性,这与肝炎的潜伏期相符合,由于阴道分泌物HBsAg阳性率较羊水阳性率高,产时新生儿通过产道时吞咽含HBsAg的母血,羊水,阴道分泌物,或在分娩过程中因子宫收缩使胎盘绒毛血管破裂,母血渗漏入胎儿血液循环,只要有10-8ml母血进入胎儿即可使乙肝传播。
影响产时传播因素:a.孕妇e抗原阳性,据研究e抗原阳性携带者的阴道分泌物96%存在HBsAg,其所分娩的新生儿的胃液中90%阳性;b.产程超过9h脐血阳性率高,因产程长短与母儿间血液交流成正比;c.HBsAg滴定度越高,母儿传播可能性越大,HBsAg滴定度≤1∶128时,新生儿阳性率45.5%,而滴定度≥1∶256时70%婴儿阳性,因高滴定度在微量血液交流中有充分量的HBsAg传播,HBeAg存在与HBsAg滴定度有关,HBeAg阳性者HBsAg的滴定度较高,故传播率也高。
C.产后传播:主要通过母婴接触使病毒感染新生儿,主要与接触母亲唾液及母乳喂养有关,Lee研究HBsAg阳性产妇的乳汁病毒携带率为70%,认为哺乳是母婴传播途径之一,但以后的流行病学调查未能证实,多数学者认为血中乙肝3项阳性者和HBeAg加上抗HBC者其初乳中HBV-DNA阳性率为100%,不宜哺乳,但目前对HBsAg阳性母亲,尤其是双阳性者是否母乳喂养问题,尚未达成一致意见。
我国HBsAg阳性携带者约1/3来源于母婴传播,2/3来源于幼年的水平传播,婴儿T细胞功能没有完全发育,对HBsAg有免疫耐受,容易成为慢性携带状态,以后容易发生肝硬化和原发性肝癌。
③丙型肝炎:根据对HCV研究资料,大多数人认为HCV能在母婴之间垂直传播,晚期妊娠时患HC,2/3发生母婴传播,其中1/3以后发展为慢性肝病,这些小孩除转氨酶增高外无其他临床表现,另外,孕妇为静注毒品成瘾者和HIV感染者是导致HCV围生期传播的危险因素,但也有作者认为,HCV在血液中浓度很低,其垂直传播很少发生,有关HCV的母婴传播尚需更多的资料研究。
HDV的母婴垂直传播比较少见,主要见于HBeAg阳性的孕妇,HEV的母婴传播国内尚未见报道;Khuroo1995年对8名在妊娠期患HE的产妇的新生儿进行研究,发现5名新生儿出生时的血标本中检出HEV-RNA,同时IgG抗HVE阳性,其中1名出生时有黄疸并伴ALT升高。
2.妊娠对病毒性肝炎的影响
妊娠期新陈代谢率高,营养物质消耗多;胎儿的代谢和解毒作用要依靠母体肝脏来完成;另孕期内分泌变化所产生的大量性激素,如雌激素需在肝内代谢和灭活,分娩时的疲劳,出血,手术和麻醉这些均加重了肝脏的负担,故妊娠期间容易感染病毒性肝炎,或易促使原已有的肝病恶化,孕妇患肝炎时病情较非孕时为重,且妊娠期越晚,越易发生为重症肝炎,但近20年,欧美文献强调妊娠并不增加肝炎的发病率,肝炎病情的严重性也与妊娠本身无关,而发展中国家的资料仍认为妊娠时患肝炎预后差,特别晚期妊娠如伴发急性肝炎,重症肝炎及病死的机会远比非妊娠期肝炎患者为多,如孕晚期患戊肝,孕妇病死率可达10%~20%。
妊娠合并甲型肝炎
其症状与非孕妇者相同,发病较急,除有消化道症状及黄疸外,血清学检查中抗HAV-IgM阳性则可确诊。
妊娠合并乙型肝炎
(1)有消化系统症状(恶心,呕吐)及乏力,黄疸等,起病急,血清ALT升高。
(2)血清学检测指标
1)乙肝表面抗原(HBsAg):为最常用的乙肝感染指标,在感染潜伏期,血清ALT升高之前HBsAg即可阳性;当HBsAg为高滴度时,则e抗原(HBeAg)也同时为阳性,临床只以单项HBsAg作为感染指标是不够的,应与临床表现及其他指标结合判断之。
2)乙肝表面抗体(抗HBs):为有保护性的抗体,急性乙肝病毒感染时,经过一段时间,出现抗HBs提示机体获得了免疫力。
3)乙肝e抗原(HBeAg):是HBcAg的降解产物,急性感染时HBeAg的出现稍晚于HBsAg,e抗原的亚型e1,e2更反映乙肝病毒复制的活性。
4)乙肝e抗体(抗HBe):一般当HBeAg在血中消失,而后出现抗HBe,提示病毒复制减少,传染性降低,病情多渐趋稳定。
5)核心抗体(抗HBc):在急性感染时,HBsAg出现后2~4周,临床症状出现之前即可检出,所以抗HBC-IgM多见于感染早期或慢性感染的活动期。
6)乙肝病毒DNA(HBV-DNA):HBV-DNA阳性是乙肝病毒复制的直接证据及传染性指标,HBV-DNA与HBeAg和DNA-多聚酶呈平衡关系,凡是HBeAg阳性的血中,86%~100%可检测到HBV-DNA。
根据临床症状,体征,肝功能测定和血清学指标的检测,对妊娠合并乙肝的诊断可很快明确。
应用血清学诊断乙肝病毒胎内感染应注意以下3项依据:
(1)新生儿脐血清HBsAg阳性可为参考指标。
(2)新生儿脐血清HBcAb-IgM阳性即可确定宫内感染。
(3)如有条件测脐血清,乙肝病毒DNA阳性,更可确诊,但此项指标在国内尚不能推广应用。
妊娠合并重症肝炎
诊断标准
起病急剧,中毒症状明显,黄疸严重。
(1)1周内血清胆红素≥171μmol/L(10mg/dl),或每日升高≥17.1μmol/L(1mg/dl)。
(2)凝血酶原时间明显延长,较正常值延长0.5~1倍甚或更长。
(3)有不同程度的肝昏迷,严重者可出现肝臭。
(4)可有腹水出现甚或肝浊音界缩小。
妊娠合并甲型肝炎影响
甲肝对围生儿的影响:根据上海市第一妇婴保健院资料,甲肝产妇在孕中期与孕晚期的妊娠结局,围生儿死亡率分别为42.3‰和125‰,即孕晚期围生儿死亡率明显升高,与上海市同年正常产妇的围生儿死亡率14.1‰相比较,两者有极显著的差异,虽然无甲肝孕产妇死亡,但其围生儿死亡率之高却为不可忽视的问题。
妊娠合并乙型肝炎影响
乙肝对妊娠的影响:乙肝孕产妇的流产,早产,死胎,死产,新生儿窒息率及新生儿死亡率明显增高,此与妊娠晚期患急性黄疸型肝炎特别是重症甚或暴发性肝炎有关,暴发型肝炎的死亡率孕妇较非孕妇为高,妊娠期特别是妊娠后期尤易发生暴发型肝炎。
妊娠对病毒性肝炎的影响:有人认为妊娠期易于产生非特异超敏反应,且孕期是处于非特异性超敏反应的准备状态,所以在孕期发生重度或暴发性肝炎的概率显著增加,动物实验证明孕兔在产前和产后的急性肝坏死更加严重,所以近年来主张在孕早期如HBsAg滴度高的同时HBeAg阳性者可行人工流产,在妊娠晚期由于肝脏血流量相对不足,而并发肝炎之后,肝脏血流量更相对降低,因而可使肝炎病情加剧甚至成为重症肝炎。
妊娠合并病毒性肝炎中医治疗方法
妊娠合并乙型肝炎
中草药治疗:以清热利湿为主,常用茵陈汤加减。方剂:茵陈30g,山栀12~15g,生黄芪15~20g,黄芩12g,川连6g,茯苓15g,当归12g,败酱草12~15g,柴胡9g,陈皮9g。每日一贴煎服,对退黄疸、改善肝功能和临床症状有益。
妊娠合并病毒性肝炎西医治疗方法
一、 处理
注意休息,加强营养,高vit,高蛋白,足量碳水化合物,低脂肪,积极护肝治疗,产科处理。
妊娠期:孕早期患急肝,应积极治疗,病情好转后行人流,中、晚孕时给予大剂量vit、C、K等治疗,如病情发展,应考虑终止妊娠
分娩期:分娩前准备新鲜血,第二产程阴道助产,缩短第二产程。
产褥期:应用对肝脏损害小的药物,护肝为主,对症治疗。
二、针对不同病原采取不同措施:
1.妊娠合并甲型肝炎
目前对甲肝尚无特效药,一般多采取下列综合措施:
(1)休息、保肝支持疗法。常用茵陈冲剂、垂盆草冲剂以及维生素C和复合维生素B,或静脉滴注葡萄糖液等。
(2)由于甲肝病毒不通过胎盘屏障,不传给胎儿,故不必进行人工流产或中期妊娠引产。在孕晚期必须加强胎动计数等自我监护,这是因为肝功能受损可影响母体代谢、产生缺氧等,以致较易发生早产。有早产先兆者需及早住院治疗,并行无激惹试验(NST)及B超等生物物理指标监护,临产过程中注意缩短第二产程、预防产后出血和产褥感染。
(3)关于哺乳。分娩后甲肝已痊愈者可以哺乳,如在急性期则应禁止哺乳,不仅可防止母婴垂直传播,而且有利于母体的康复。
2.妊娠合并乙型肝炎
(1)一般治疗:除应在肝炎急性期予以隔离和卧床休息外,并予以清淡及低脂肪饮食,每日应供给足够热能,如消化道症状较剧,则应予葡萄糖液静脉滴注。
(2)保肝药物的应用:
1)每天需给大量维生素C、维生素K1及维生素B1、B6、B12等。采用维生纱C 3g、维生素K1 40mg加5%或10%葡萄糖液500ml,静脉滴注,每日一次。因维生素C为机体参与氧化还原过程的重要物质,有增加抗感染能力、促进肝细胞再生与改善肝功能的作用;维生素K1可促进凝血酶原、纤维蛋白原和某些凝血因子(因子Ⅶ、Ⅹ)合成作用。
2)同时给予能量合剂,如25%葡萄糖液250~500ml加辅酶A100u及维生素C3g
3)同时肌内注射维生素E50mg,对防止肝细胞坏死有益。
4)对ALT高者可用强力宁80ml、门冬氨酸钾镁20ml加入葡萄糖液,静脉滴注。
5)如有贫血或低蛋白血症者,可予适量输鲜血、人体白蛋白或血浆。
(3)产科处理
1)妊娠早期:如HBsAg滴定度高且HBeAg阳性伴有临床表现者应在积极治疗情况下,可行人工流产术,因为妊娠和乙肝之间互有不良影响。但妊娠中晚期的患者当以保肝治疗而不宜贸然行引产术,以免由于引产而引起不良后果。
2)分娩与产褥期:必须注意以下3个方面:①防止出血;②防止感染:应在产后应用对肝肾无不良影响的抗生素预防感染;③密切注意临床症状及肝功能检测结果,防止病情发展。
从产科角度观察胎儿有无头盆不称,产程虽然进展良好,亦应适当缩短第二产程而行产钳助产,有利减少产妇的体力消耗及减少新生儿窒息。产后应常规留脐血检测肝功能和肝炎血清学指标。
(4)新生儿的处理:近年来主张对HBsAg阳性孕妇所生的婴儿,需在出生后24小时内、出生后1个月及6个月各皮内注射乙肝疫苗30μg,一般可阻断90%的母婴传播率。如有条件可于出生后再肌注一支人类HBs免疫球蛋白(HBIG)则更有利于防止母婴垂直传播。我国的乙肝疫苗作用能保持5年左右,故在进入小学之前应再作一次加强免疫注射。
3.妊娠合并重症肝炎:
原则:(1)保护肝脏;
(2)预防及治疗肝昏迷;
(3)预防及治疗DIC;
(4)预防及治疗肾功能衰竭。
治疗:
(1)一般处理:①需专人护理,正确记录血压、呼吸、脉搏及出入水量;②予以低脂肪、低蛋白、高糖类流汁或半流汁饮食,保证热能为6276kJ/d(1500kcal/d),并予以大量维生素。
(2)输温鲜血600~800ml,以增加凝血因子,并需输人体白蛋白或冻干血浆,有利防止肝细胞坏死和降低脑水肿的发生。
(3)胰高糖素1mg加正规胰岛素8u,10%氯化钾10~20ml加10%葡萄糖液500~1000ml,静脉滴注。
(4)胎肝细胞悬液200ml,静脉滴注,每日或隔日一次,可用3~5次,能收到极好效果。此亦可称为胎肝细胞移植。
(5)可用干扰素每日300万u,连续7~14天,肌内注射,也可每次100万u,每日3次肌内注射。
(6)14-氨基酸-800 250ml或复方支链氨基酸250ml,静脉滴注,每日1~2次,可促进肝脏情况好转。
(7)10%门冬氨酸钾镁40ml溶于10%葡萄糖液250ml中,静脉缓滴。
(8)无论有无感染征象,均应予以对肝肾功能影响最小的广谱抗生素。
4.并发弥散性血管内凝血(DIC)的处理
(1)妊娠合并重症肝炎并发DIC的诊断标准:①血小板≤50×109/L(50 000/mm3);②凝血酶原时间较正常延长1倍以上;③纤维蛋白原≤1.25g/L(125mg/dl);④鱼精蛋白副凝(3P)试验或乙醇胶试验阳性。
(2)并发DIC之处理:
1)根据产科特点,在无产兆而发生DIC时,可用肝素,其用法与用量:首次剂量为25mg(3125IU)加5%葡萄糖液100ml,静脉滴注(一般在30分钟左右滴完),之后再用25mg加5%葡萄液200ml,静脉缓滴。
2)再根据化验结果决定肝素的应用剂量。
3)如已临产或在产后24小时之内发生DIC者,应以输温鲜血、冻干血浆等为主,而不宜贸然使用肝素。因为此时已有严重的凝血因子缺乏,加之产后子宫血窦开放,所以如肝素使用不当,可更加重出血。
产科处理:入院后必须按急症处理,首先予以输温鲜血、人体白蛋白及冻干血浆,有肝昏迷者积极治疗24小时后,应尽快结束分娩。由以上的数据说明此等患者的产科处理原则如下:
(1)经产妇早产者可在上述积极治疗情况下,经阴道分娩。
(2)凡初产妇且已足月或近足月者,应在上述积极治疗1~2天采取局麻行剖宫产术,但术后禁用哌替定(度冷丁)等镇痛药,以免加重肝脏负担使病情加剧,甚或死亡。
(3)术后行继续支持疗法和给广谱抗生素预防感染。
1.加强宣教和围生期保健
急性期患者应隔离治疗,应特别重视防止医源性传播及医院内感染,产房应将HBsAg阳性者床位,产房,产床及器械等严格分开;肝炎流行区孕妇应加强营养,增加抵抗力预防肝炎的发生,对最近接触过甲型肝炎的孕妇应给予人血丙种球蛋白,患肝炎妇女应于肝炎痊愈后半年,最好2年后怀孕,HBsAg及HBeAg阳性孕妇分娩时应严格实行消毒隔离制度,缩短产程,防止胎儿窘迫,羊水吸入及软产道裂伤,加强饮食卫生宣传教育,注意餐具消毒,特别对生拌凉菜要注意卫生,甲肝为良性自限性疾病,甲肝病毒由粪便污染,经口传染,特别是对毛蚶类食品更应注意。
2.免疫预防
甲型肝炎灭毒活疫苗可对1岁以上的儿童或成人预防接种,如注射过人血丙种球蛋白,应于8周后再注射。
乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)是高效价的抗HBV免疫球蛋白,可使母亲或新生儿获得被动免疫,是预防乙肝感染有效的措施,产前3个月每月给HBsAg携**妇肌内注射HBIG,可使其新生儿的宫内感染明显减少,随访无不良反应,新生儿注射时间最好在出生后24h以内,一般不超过48h,注射次数多效果好,可每月注射1次,共2~3次,剂量每次0.5mL/kg,或每次1~2ml,意外暴露者应紧急注射,一般为1~2ml,最后1次同时开始注射乙肝疫苗。
乙肝疫苗有血源疫苗及基因重组疫苗2种,后者免疫原性优于血源性疫苗,两种疫苗的安全性,免疫原性,保护性及产生抗体持久性相似,疫苗的免疫对象以HBV携带者,已暴露于HBV的易感者及其新生儿为主,保护率可达80%,对HBsAg及HBeAg均阳性母亲的新生儿联合使用HBIG可提高保护率达95%,全程免疫后抗体生成不好者可再加强免疫1次,HCV DNA疫苗的研制尚停留在动物实验基础上,但可用来源安全可靠的人血丙种球蛋白对抗-HCV阳性母亲的婴儿在1岁前进行被动免疫,丁,戊等型肝炎尚无疫苗。
鉴别诊断
1.妊娠期肝内胆汁淤积症 本病的特点:①以全身瘙痒,黄疸为主要表现,消化道症状不明显;②妊娠20周以后发病,多发生在妊娠晚期,分娩后1周内症状消失;③胆酸升高明显,转氨酶可有轻度升高,很少超过300U;胆红素正常或升高,但很少超过30μmol/L;④血清学检查病毒的抗原和抗体均阴性;⑤肝活检主要为胆汁淤积。
2.妊娠期急性脂肪肝 常发生于妊娠晚期,起病急,病情重,病死率高,起病时常有上腹部疼痛,恶心呕吐等消化道症状;进一步发展为急性肝功能障碍,表现为凝血因子缺乏,出血倾向,低血糖,深度黄疸,肝性脑病等,肝功能检查转氨酶升高,直接胆红素和间接胆红素均升高,但尿胆红素阴性,可出现肾功能异常,表现为肝肾综合征,超声检查肝区呈弥散性的回声强弱不均,呈雪花状,肝脏活检示严重脂肪变性,而无明显的肝细胞坏死。
3.HELLP综合征 在重度妊高征的基础上发生以肝酶升高,溶血性贫血和血小板减少为特征的综合征,本病常有妊高症的表现,如高血压,蛋白尿,水肿等,可伴有上腹部疼痛,黄疸较轻,妊娠结束后病情迅速缓解。
4.妊娠反应 早孕反应以食欲减退,恶心呕吐,嗜睡等为主要表现,严重者可有肝功能轻度异常,酮症酸中毒,但很少出现黄疸,妊娠早期的病毒性肝炎在黄疸出现前常误诊为妊娠反应,对于恶心呕吐严重的早孕反应,一定要提高警惕,结合病史和临床表现,及早进行肝功能检查和肝炎病毒的血清学检查。
5.药物性肝损 妊娠期常应用的对肝脏有损害的药物有氯丙嗪,异丙嗪,甲巯咪唑(他巴唑),异烟肼,利福平,磺胺类,四环素等,常有转氨酶轻度升高,不伴脾大,停药后肝功能恢复。