半乳糖血症
科室:内科,
症状:半乳糖血症|蛋白尿|恶心|发音障碍|腹泻|腹胀|黄疸|颅压增高|
半乳糖血症(galactosemia)为血半乳糖增高的中毒性临床代谢综合征,半乳糖代谢中有3种相关酶中的任何一种酶先天性缺陷均可致半乳糖血症:
①半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶(Gal-1-PUT)缺陷:此为经典的半乳糖血症,较为常见;
②半乳糖激酶缺陷:较为罕见;
③尿-苷二磷酸半乳糖-4-表异构酶(UDP-Gal-4-E)缺陷:罕见。
半乳糖血症均为常染色体隐性遗传的先天性代谢性疾病,杂合子者,上述半乳糖代谢的3种相关酶活性约为正常人的1/2,而纯合子者酶活性则显著降低,控制上述3种酶的基因位点现已弄清,尿苷酰转移酶在第9号染色体短臂,半乳糖激酶在第17号染色体长臂,半乳糖-表异构酶在第1号染色体。
(一)发病原因
经典型半乳糖血症(galactosemia)发生于半乳糖代谢的第2步,即1-磷酸-半乳糖尿苷转移酶缺乏,导致其前体1-磷酸-半乳糖堆积而引起的一种常染色体隐性遗传疾病,肝,肾,晶体及脑组织是主要受累器官。
(二)发病机制
半乳糖的代谢主要在肝脏内进行。
半乳糖代谢过程中所需的任何一种酶发生缺陷,均可导致半乳糖的代谢障碍,直接引起血中半乳糖及半乳糖-1-磷酸浓度的升高,其中,以半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶(GALT)缺乏所致的半乳糖血症最为常见。
半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶缺乏是由于基因突变所致,呈常染色体隐性遗传,半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶的基因位于第9号染色体短臂p13区,人群中的基因频率为1/150,患者均为纯合子,杂合子一般不发病,患者的父母可为纯合子或杂合子,杂合子父母为致病基因的携带者,其半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶活性仅为正常人的50%,体内的半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶缺陷,主要由GALT的点突变所致,目前已发现数十种突变位点,由于酶的活性降低,导致血中半乳糖-1-磷酸浓度显著升高,过多的半乳糖-1-磷酸堆积于脑,肝,肾小管等组织中,可干扰正常的代谢而引起器官的损害,此外,半乳糖-1-磷酸还可抑制磷酸葡萄糖变位酶,葡萄糖-6-磷酸酶,葡萄糖-6-磷酸脱氢酶等的活性,阻止糖原分解为葡萄糖,引起低血糖的发生,半乳糖-1-磷酸增多继而导致半乳糖的正常代谢受阻,引起血中半乳糖浓度升高,半乳糖旁路代谢代偿性增强,使半乳糖醇的产生也同时增多,半乳糖醇沉积在晶体内引起白内障的发生。
除了半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶缺乏外,半乳糖激酶和二磷酸尿苷半乳糖-4-差向酶缺乏,亦可引起半乳糖血症,二者均是由于基因的缺陷所致,呈常染色体隐性遗传,半乳糖激酶的基因位于染色体17q21-22,国外的调查资料显示,新生儿杂合子的频率为1/107,纯合子频率为1/4万,半乳糖激酶缺乏直接引起体内半乳糖的增多,导致半乳糖旁路代谢增强和半乳糖醇产生增多,二磷酸尿苷半乳糖-4-差向酶的基因位于染色体1p35-36,二磷酸尿苷半乳糖-4-差向酶缺乏主要是通过影响半乳糖-1-磷酸的代谢而导致体内半乳糖和半乳糖醇的增多。
半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶的地区变异型甚多,该酶活性受累程度不一,酶蛋白分子在电泳中显示不同的泳行速度,此有助于类型的鉴别,目前已知的变异型有:
①Duarte变异型;
②黑人变异型;
③Indiana变异型;
④Rennes变异型;
⑤Bern变异型;
⑥Chicago变异型;
⑦Los Angel变异型等。
半乳糖激酶的变异型较少,有:
①Philadelphia变异型;
②Urbino变异型;
③部分性一过性半乳糖激酶缺陷,尿苷二磷酸半乳糖-4-表异构酶极为罕见,半乳糖血症的临床表现视病型及病程有较大差异,轻者可无临床症状,最严重者呈暴发型。
1.急性病程 多数患儿在出生后数天,因哺乳或人工喂养牛乳中含有半乳糖,出现拒乳,呕吐,恶心,腹泻,体重不增加,肝大,黄疸,腹胀,低血糖,蛋白尿等,有上述表现者应考虑有半乳糖血症可能,需即施行有关实验室检查,若能及时检出及采取相应措施,否则可迅速出现白内障及精神发育障碍。
2.轻型病程 多无急性症状,但随年龄增长逐渐出现发音障碍,白内障,智力障碍及肝硬化等。
3.其他 如假大脑肿瘤,为一少见表现,此系半乳糖在脑内积蓄,继之转变为半乳糖醇遂致脑水肿及颅压增高。
诊断主要根据临床症状及相关酶活性测定确诊,尿中葡萄糖水平正常而班氏试验阳性者应疑为半乳糖血症,结合红细胞内半乳糖代谢酶缺乏通常可确诊,如果产前怀疑胎儿可能有半乳糖血症,可通过羊膜穿刺术进行产前诊断,或出生时取脐带血检查红细胞内的酶活性,值得注意的是,通过羊膜穿刺术并不能了解胎儿的大脑发育是否已经受到损害,出生后2个月内的新生儿,进行半乳糖血症诊断时应排除新生儿暂时性半乳糖血症(transient neonatal galactosemia)可能,这是因为肝脏功能尚未完全成熟所致,其特点是血中半乳糖轻度升高,血α-胎儿蛋白(AFP)升高,数月后可自动恢复正常,患儿尿中无半乳糖醇和半乳糖酸,可与半乳糖血症相鉴别。
如果孕妇血半乳糖浓度升高,无论是否存在半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶缺乏,均可对胎儿造成损害,包括永久性智力障碍。
1.静脉输给葡萄糖、新鲜血浆,注意补充电解质。
2..抗生素 对合并败血症的患儿应采用适当的抗生素,并给予积极支持治疗。
预后:患儿的预后取决于能否得到早期诊断和治疗。未经正确治疗者大都在新生儿期死亡,平均寿命约为6周,即便幸免,日后亦遗留智能发育障碍。获得早期确诊的患儿生长发育大多正常,但多数在成年后可有学习障碍、语言困难或行为异常等问题。女性患儿在年长后几乎都发生性腺功能不足,原因尚不甚清楚。
半乳糖血症的早期发现和饮食治疗,可减缓白内障的发生,因此,本病属新生儿疾病筛查的适应症,预防的主要措施是去除食物中的乳糖和其它含半乳糖的物质。
三种类型均属常染色体隐性遗传,高危孕妇应限制食物中的乳糖和其它含半乳糖的物质,以减少对胎儿的损害。
注意与婴儿肝炎综合症的鉴别,婴儿肝炎综合征肝功能损害明显,黄疸以直接胆红素升高为主。
儿童期可有神经性耳聋,少数患者可发生视网膜和玻璃体出血,黄疸和肝脏肿大,肝硬化,发生腹水,肝功能衰竭,出血,并发大肠埃希杆菌败血症,生长迟缓,智能发育落后,高氯性酸中毒,蛋白尿,氨基酸尿和低血糖等。