老年人多发性骨髓瘤
科室:内科,
症状:背痛|充血|出血倾向|蛋白尿|氮质血症|淀粉样变性|乏力|反复不愈的感染|
多发性骨髓瘤是以克隆性浆细胞无节制增生为特点的恶性肿瘤,增生的浆细胞浸润及其所生成的产物(M-蛋白、肿瘤坏死因子、浆细胞因子等)引起一系列器官功能障碍。
(一)发病原因
多发性骨髓瘤的病因尚不清楚,可能的发病危险因素有电离辐射和某些化学品的应用,如杀虫剂和除草剂等,流行病学研究发现电离辐射是最有证据的MM危险因素,DNA和DNA上的特殊的原癌基因可能是致癌电离辐射的主要靶位,在原子弹爆炸后的较大剂量辐射幸存者中,经过长期潜伏后,MM的发病增加,而放射线工作者的MM发生与长期低剂量受照射有关,MM的发生危险较正常人群增加2倍。
化学品如杀虫剂,苯和其他有机溶剂与MM发病亦有一定的关系,吸烟,饮酒现认为与MM发病无关。
已有双胞胎和家庭MM发病的报道,但尚无证据证明MM,是一种遗传性疾病,现许多研究集中于HLA,染色体异常,癌基因和与MM有关的环境变化上,有研究表明HLA-B5,HLA-C点的一些抗原,如:HLA-CS,C2也可能与MM有关,在染色体异常方面,较有特异性的14q+的异常,约占MM病的32%,其他一些染色体异常均为非特异性,另外,癌基因如N-ras,c-myc等的激活,以及抑癌基因如Rb,P53等缺陷或丢失与:MM的发病有一定的关系,尤其是近年来对抗凋亡的基因bcl-2的研究,使对MM的发病有了进一步的了解。
免疫系统的慢性抗原刺激如细菌,病毒感染等在MM发病中可能起重要作用,但各种研究结果不一致,需做进一步的流行病学研究,在AIDS高危人群中亦有MM发病的报道,但两者的关系不清。
(二)发病机制
近年来的研究指出,约有80%的患者存在非整倍体骨髓瘤细胞群,表达前B普通急性淋巴细胞白血病抗原(CMLLA),Ruiz Angulles报道2例多发性骨髓CALLA阳性细胞表达早期到晚期的B细胞相关抗原,如HL-A-DR,CD20,CD21.以及OKT10表面免疫球蛋白;用直接骨髓标本和培养骨髓标本研究发现,骨髓瘤患者前B恶性肿瘤细胞群共同表达胞浆µ,CMLLA,末端脱氧核苷酸转移酶(TDT)和浆细胞抗原(PCA-2,PC-1),重链和轻链免疫球蛋白基因重排证实这些细胞的单克隆性,经免疫表型及标记指数双标记表明此前B恶性细胞的增殖活性超过骨髓瘤细胞,可能代表骨髓瘤的干细胞,以上结果提示所有血液系肿瘤起源于一种共同的肿瘤性祖细胞。
现已知许多生长因子与B细胞的生长和分化有关,白细胞介素4(IL-4)刺激休止期B细胞进入DNA合成,IL-5促使细胞增殖,IL-6诱导B细胞最后分化成熟到分泌免疫球蛋白的浆细胞,IL-6是骨髓瘤细胞的最重要的生长因子,在进展期的患者中IL-6水平升高,C反应蛋白的含量受IL-6调节,故可间接反映IL-6的量,且测定方法简单,便于观察。
其他生长因子通过IL-6的途径影响骨髓瘤细胞,如粒-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)增加瘤细胞对IL-6的反应,从而提高增殖率,IL-1α,IL-1β及肿瘤坏死因子(TNF)能诱导骨髓瘤细胞自身分泌IL-6增多的机制,刺激骨髓瘤细胞生长,能抑制骨髓瘤细胞的因子有γ干扰素。
溶骨性损害是本病的重要表现之一,目前认为骨髓瘤的溶骨损害并非肿瘤细胞浸润引起,而是因瘤细胞分泌破骨细胞激活因子(osteoclast activating factor;OAF)使破骨细胞激活,在骨髓瘤浸润病灶的附近刺激局部骨吸收,同时抑制成骨活性,OAF的活性为IL-1.淋巴毒素,TNF所介导,皮质激素或γ干扰素可阻止这些细胞因子的生成。
导致肾脏病变的原因是综合性的,有高钙血症,瘤细胞直接浸润,游离轻链以及其他蛋白成分引起肾淀粉样变,尿酸产生增多,间质内尿酸结晶沉淀,大量轻链和尿酸可阻塞肾小管管腔,以致肾单位阻塞性萎缩;轻链还可直接损伤肾小管上皮细胞影响浓缩功能,导致氨基酸,糖,磷,钾及其他电解质的丢失增多,即成人Fanconi综合征,个别病例可伴肾病综合征,以上众多的因素中以高钙血症及轻链损伤肾小管最为重要。
1.骨痛是本病最常见的症状,发生率占70%~80%,腰背部和肋骨痛为最多,可因活动而加剧,持续性局部痛或压痛提示可能有病理性骨折,溶骨损害多见于椎骨,颅骨,肋骨,锁骨,肩胛骨及骨盆,X线表现为多发性穿凿样损害,骨质稀疏与病理性骨折。
本病的骨质破坏很少伴有新骨形成,故放射性核素骨扫描的检出率低,若有骨痛症状而X线无异常的患者,可进行CT或磁共振影像检查,有助于提高检出率,溶骨损害可能致高钙血症,骨髓瘤浸润骨质明显时可能局部隆起,形成肿块。
2.免疫缺陷
本病的感染发病率明显增高,常见的病源菌包括肺炎球菌,葡萄球菌,大肠埃希杆菌及流感嗜血杆菌,免疫缺陷的机制是多方面的,如抗体生成减少,粒细胞溶酶体减低,粒细胞移动低于正常以及补体功能异常,此外一些患者的T细胞功能虽然正常,但CD4+细胞亚群降低,CD4/CD8比值减低,感染可伴C反应蛋白升高(IL-6升高),引起肿瘤细胞增生,促使疾病进展,故感染是本病死亡的主要原因。
病毒感染也有所增多,常见的有带状疱疹。
3.肾脏损害
90%的患者可出现蛋白尿,特点为不伴高血压,几乎全为轻链,仅含少量白蛋白,用免疫电泳或免疫固定电泳检测本周蛋白尿的阳性率为80%,约有50%患者诊断时有血清肌酐含量升高,上海市综合分析130例多发性骨髓瘤,其中伴有不同程度的肾脏损害者共86例,占66.2%,有32例系慢性肾功能不全,急性肾功能不全的发生率1%~2%,可发生在肾功能正常的情况下,促发因素有脱水,急性感染,静脉肾盂造影,高血钙以及应用肾毒性药物。
4.单克隆免疫球蛋白(M-蛋白)
血清蛋白电泳显示M峰者约占80%,可能是最早发现的异常,10%表现为低丙种球蛋白血症,10%电泳无异常发现,收集国内部分医院近10年共440例多发性骨髓瘤M-蛋白分型的分布如下:IgG型占49.3%,IgA型占20.5%,轻链型(BJ型)占17.5%,IgD型占6.6%,双克隆型占1%,另有3%的患者诊断时未检出M-蛋白,其余2.1%的患者未定型,免疫电泳及浓缩尿标本检测M-蛋白阳性率80%,κ∶λ之比为2∶1,IgG与IgA型患者中2/3可出现本周蛋白尿,由于M-蛋白的类型不同,临床表现也有所不同,如IgG,IgA型的M-蛋白有较高的黏稠度,高浓度时可出现高黏滞综合征;轻链型病程短,预后差,肾功能不全者多;IgD骨髓瘤的发病年龄较其他类型轻,多见于50岁以下,尿轻链以λ占优势,生存期短,以及易合并骨浆细胞瘤或髓外浆细胞瘤,据报道我国IgD骨髓瘤明显高于西方国家(1%~3%)。
5.贫血和血小板减少
80%的本病患者可伴贫血,一般为正细胞正色素性,也可出现血小板减少,贫血和血小板减少系由于正常骨髓被增生的瘤细胞所替代,但二者不成比例,迄今未证实造血抑制物的存在,近期研究提示骨髓瘤贫血患者的红细胞生成素水平明显低下,导致红细胞生成不良,给予重组人红细胞生成素治疗有效,粒细胞减少极为少见;凝血障碍可因血小板功能不良或M-蛋白与凝血因子的相互作用所致。
6.神经系统症状仅见于少数患者
如脊髓压迫所致的瘫痪,神经根疼痛及排便障碍;淀粉样变浸润周围神经引起腕管综合征(carpal tunnel syndrome);高黏滞度导致头痛,无力,视力障碍及视网膜病变。
7.其他 若M-蛋白形成冷球蛋白,则可出现雷诺现象,循环障碍及坏疽,淀粉样变的发生率我国仅占7%左右,表现为巨舌,心脏扩大心功能不全,心律失常,肾功能不全,淋巴结或肝脾肿大均不多见。
8.临床分期
目前均采用Durie&Salmon于1975年提出的分期法,根据治疗前与预后有关的各种因素(血红蛋白,钙,M-蛋白量以及骨骼受累程度)估计全身肿瘤负荷程度:低度负荷(Ⅰ期):<0.6×1012细胞/m2;中度负荷(Ⅱ期):(0.6~1.2)×1012细胞/m2;高度负荷(Ⅲ期):>1.2×1012细胞/m2,每期根据肾功能区分为:“A”血清肌酐<177µmol/L(2mg/dl);“B”血清肌酐>177µmol/L(2mg/dl),Ⅰ期的中位生存期>60个月,Ⅱ,Ⅲ期的中位生存期分别为43个月及23个月,ⅠA的患者一般不需治疗,应密切观察,判定是否为进展性骨髓瘤,可根据明显的临床症状和渐进性M-蛋白升高和本周蛋白尿的出现或增多(表1)。
9.临床分型
(1)一般分型:一般分5型:
①孤立型;
②多发型;
③弥漫型;
④髓外型;
⑤白血病型,各型间可互相转化,如孤立型可能变成多发型,多发型可进展至白血病型,临床所谓的多发性骨髓病主要属第2型。
(2)根据免疫球蛋白分型可有以下几种:
①IgG型骨髓瘤多见,占50%~60%,常因正常免疫球蛋白量明显减少而易合并感染,血清M蛋白可很高,肿瘤生长相当缓慢,其瘤细胞倍增时间为10.1个月,高血钙与淀粉样变较少见。
②IgA型骨髓瘤占25%,高钙血症明显,合并感染者比其他型少见;合并淀粉样变,出现凝血异常及出血倾向机会较多;瘤细胞倍增时间为6.3个月,预后较差。
③IgD型骨髓瘤很少见,仅占1.5%,60%在诊断成立时年龄<60岁;骨外播散,高钙血症,淀粉样变,严重贫血,氮质血症多见;血浆总蛋白通常不高,而本周蛋白尿几乎每例都有,且90%患者为λ型;骨髓瘤细胞分化较差,形态较恶,较易并发浆细胞性白血病;生存期短,平均仅9个月。
④轻链型骨髓瘤占患者的20%:肿瘤生长最快,瘤细胞倍增时间为3.4个月;80%~100%有本周蛋白尿,60%以上有溶骨性损害和高钙血症;比IgG或IgA型更易合并肾功能衰竭和淀粉样变性,预后很差。
⑤IgE型骨髓瘤很罕见:其特点有明显贫血,血沉块,易并发浆细胞性白血病,2/5病人有骨硬化,破骨活性加强,血清碱性磷酸酶可升高。
⑥非分泌型骨髓瘤占1%以下:血中无M蛋白,尿中无本周蛋白;肾功能衰竭较少见;其他临床表现与分泌型相同,如临床表现不典型,可用免疫组化方法以显示胞质内有无免疫球蛋白,如胞质中无免疫球蛋白,则为不产生型;如有免疫球蛋白则为无分泌型。
(一)治疗
1.常规治疗
约90%的患者需采取积极治疗,10%表现为病情缓慢,历经多年无进展,不需立即治疗。治疗包括2个方面,一是支持疗法,二是全身化疗。
(1)支持疗法:疾病活动期应多饮水,每天2~3L,保持尿量>1500ml/d,有利于轻链、钙、尿酸的排泄,有高钙血症者应紧急处理,可用肾上腺皮质激素及静脉输注生理盐水,促进钙的清除,有效的化疗也可降低血清钙的水平,如以上方法无效,可用、骨膦、降钙素及硝酸镓。化疗期间配合用别 嘌醇300mg/d以治疗高尿酸血症。
贫血的纠正,可酌情输注压积红细胞及合并使用雄性激素,根据病情需要补充铁剂,叶酸或维生素B12,但疗效有限,伴有红细胞生成素水平低下者,可应用红细胞生成素,化疗有效的病例血红蛋白可随之上升。
血浆置换用于高黏滞综合征或急性肾功能不全,由于M-蛋白的减少致使肾功能改善。慢性透析应在取得化疗反应后开始,积极控制感染至关重要,因感染是骨髓瘤患者死亡的主要原因。出现下肢神经系统症状、严重背痛、排便障碍者,应急行脊髓造影及磁共振影像以明确诊断,若能在发生瘫痪前及时诊断,早期放疗,神经系统症状或能恢复。
(2)全身化疗:凡属Ⅱ、Ⅲ期或Ⅰ期伴有本周蛋白尿者均需进行化疗。标准的化疗方案是烷化剂氧芬胂(马法兰)加泼尼松(强的松)(MP方案)间歇脉冲式应用,服药4~7天,间歇4~6周。常用剂量如下:氧芬胂(马法兰)8mg/(m2·d);泼尼松(强的松)25mg/(m2·d),剂量应按个体骨髓耐受性调整。血清和(或)尿M-蛋白量可作为肿瘤负荷的指标,M-蛋白减少50%为有效,完全缓解以M-蛋白消失、骨髓恢复正常为标准;本方案有效率50%~60%,完全缓解占3%,治愈极为罕见,近年的研究表明,采用MP方案治疗,生存期与泼尼松(强的松)的剂量有关,较大剂量的泼尼松(强的松)明显可延长生存期。肿瘤细胞杀伤量的估计是根据血清M-蛋白量的检测。血清M-蛋白一般在治疗后3个月下降,故3个月以后要全面评价血、尿、骨髓,若无血清或尿M-蛋白减少,应考虑采用补救治疗,化疗缓解者,骨痛、高钙血症、贫血、乏力改善,感染减少。疗程通常为1年,取得肿瘤细胞减少75%者,缓解期多数可保持2~3年,缓解期的残存瘤细胞增生低下,休止在GO/G1期,对化疗不敏感,故可停止化疗定期监测各项指标,复发的患者约80%可取得二次缓解。
联合化疗至20世纪70年代初引入,M2方案被国内外临床医生广泛采用,有效率87%。Goldie等提出交替使用不同作用方式组成的联合方案VMCP/VBAP。目前认为联合化疗作为诱导缓解优于MP方案,提高了缓解率及明显减少耐药细胞数量,然而遗憾的是并未观察到生存期的延长。
VAD是复发及难治性多发性骨髓瘤最好的治疗方案,有效率70%。对原发耐药者可能有效。
今将文献介绍疗效较好的联合化疗方案列表2。
(3)维持治疗:干扰素α(IFN-α)具有抑制细胞增殖及调节癌基因表达的作用,抑制效应主要针对非周期肿瘤细胞(GO-G1),还可增加NK细胞活性,减少M蛋白生成,减少克隆形成及标记指数,目前最有希望的维持治疗方法是用干扰素α(IFN-α)。
(4)缓解后行异基因或自身骨髓移植仍有争议,因本病患者年龄大,不能耐受骨髓移植所致的严重合并症。自身骨髓移植比异基因安全,但多数患者在诱导缓解后仍残存较多的瘤细胞,移植后复发率高。总之骨髓移植的疗效,还需积累病例,长期随访观察。
(5)其他药物治疗的研究趋势:IL-6是骨髓瘤细胞重要的生长因子。Klein等应用抗IL-6抗体治疗一线药物失败的患者,取得病情暂时稳定,在抗体治疗期间,进入DNA合成的骨髓瘤细胞百分率明显减少,虽疗效低微而短暂,然而细胞因子的应用可能是今后治疗本病的基础。
近年国外的研究证实维A酸(维甲酸)通过对IL-6受体负调控的作用,抑制骨髓瘤细胞生长,Sloan-Kettering癌症中心在Ⅱ期临床试用中,评价了维A酸(维甲酸)单药及联合干扰素α的效应,也得到同样结论,可能维A酸(维甲酸)适用于血清IL-6含量升高的患者。
(6)沙利度胺(反应停):沙利度胺(反应停)目前作为免疫抑制剂,用于难治、复发性骨髓瘤的治疗。1999年9月larkin报道了国际骨髓瘤工作组公布的Ⅲ期临床试验结果,沙利度胺(反应停)的剂量是50~400mg/d,疗程至少8周,有33%的患者对治疗有反应。其作用机理可能有以下机制:
①抑制肿瘤坏死因子TNF-α的生成。
②抑制Tb细胞亚群细胞因子的生成。
③抑制新生物生成。对于沙利度胺(反应停)在发MM患者上的疗效以及与化疗联合使用的结果尚有待进一步的研究。
化疗方案选择原则:多数主张属低危的患者不必选用强烈化疗,预后差的高危患者应采用强烈联合化疗,预后因素对确定治疗方式和强度极为重要。
2.择优方案
(1)对初治病人,应首先M2方案:(具体见前页治疗)本方案有效率及缓解率相对较高。并且副作用较少。病人易于接受。间隔3~4周开始下1个疗程。连续6次,如果病情有变化再更换方案。
(2)化疗同时加用干扰素α:可抑制骨髓异常浆细胞的增殖,延长缓解期及生存时间。可用干扰能(进口)或干扰素(国产)。每次300万U,3次/周,皮下注射。需治疗1年以上方可评价疗效。国外多用NP方案+1FIV(a-2b联合方案。
(3)对已发生骨病的患者,如溶骨性损害、病理性骨折、骨质疏松、高钙血症等。在用有效的化疗同时,合用双磷酸盐制剂治疗。双磷酸盐可抑制破骨细胞,防止破骨形成。促进钙的吸收,并有直接抗肿瘤作用。对于缓解骨痛也有显著的效果。
(4)对于难治性、复发性骨髓瘤,可用沙利度胺(反应停)或异基因造血干细胞移植。
(二)预后
不经治疗的进展性多发性骨髓瘤患者的中位生存期为6个月,显然化疗可明显延长生存期,提高生活质量。有关预后因素已进行了大量的研究,肯定临床分期、免疫分型、贫血、肾功能不全等与预后有关。近年的研究表明血清β2微球蛋白的量是单一最可靠的预后因素,β2微球蛋白>4µg/ml者,生存期仅12月,<4µg/ml者生存期43个月,其他如标记指数>3%,LDH>300U/L,骨髓细胞形态学为原浆细胞型,外周血检出骨髓瘤细胞,IL-6水平增高(C反应蛋白升高)均与预后差有关。
多发性骨髓瘤在老年人发病率较高,具体病因不十分清楚,但有许多危险因素需要预防,以降低发病率。
1.电离辐射
是最重要的危险因素,例:在日本广岛原子弹爆炸区的幸存者几乎1/3的人以后死于多发性骨髓瘤,应对核设施及一些放射性物质严密防护,防止泄漏。
2.环境因素
大气中的有害气体,接触苯及有机溶剂的生活,工作环境均为本病的高危因素。
3.某些慢性炎性刺激,会导致B-淋巴细胞的增殖变异或突变,导致发病,故应积极控制感染,提高机体的免疫能力,及时清除外来的抗原。
诊断标准
诊断标准:骨髓浆细胞浸润>10%或组织活检证实为浆细胞瘤,加以下各项中任何一项:
①血清M-蛋白>30g/L;
②尿检出M-蛋白;
③溶骨损害,必须除外骨转移癌,结缔组织病,慢性感染或淋巴瘤。
对本病诊断的新观点:多发性骨髓瘤早期诊断困难,极易误诊,常被误诊为骨科疾病,神经系统疾病及肾脏病等,多数病人于晚期方被确诊,失去了早期治疗的时机。
如有不明原因的乏力,贫血,血沉增快,背痛,骨质疏松或溶骨性损害或病理性骨折,免疫球蛋白异常,高钙血症,本周蛋白尿,肾病综合征或肾功能不全,反复不愈的感染,周围神经病,腕管综合征,肝大而硬及难治性充血性心力衰竭等均应想到本病的可能。
鉴别诊断
1.骨转移癌
多发性骨髓瘤的骨损害以典型的溶骨破坏为特点,多见于造血活跃的扁骨,成骨活性低下,骨转移癌表现为溶骨,成骨混合性骨结构破坏,故放射性核素骨扫描显示多数在放射性浓集区;骨髓穿刺或活检发现癌细胞。
2.无症状性骨髓瘤(smoldering multiple myeloma;SMM)
M-蛋白>30g/L,骨髓浆细胞>10%,无临床症状,无溶骨损害,3H-TDR标记指数<0.4%,稳定5年无发展。
3.反应性浆细胞增多
见于慢性肝炎肝硬化,结缔组织病,慢性感染性疾病,类风湿性关节炎,恶性肿瘤等,浆细胞一般不超过10%,形态较成熟,病因去除后可减少。