(一)发病原因
遗传性高铁血红蛋白血症是由于缺乏细胞色素b5还原酶(b5R),b5R是一种黄素蛋白,有膜结合型及可溶性两种,两种b5R是同一基因的表达产物,该基因位于22号染色体,长度31kb,现已发现b5R至少有11种变异,此外还发现5种b5R变异,其电泳行为异常,但酶活性正常,属于酶的多态性。
本病为常染色体隐性遗传,分为2型:
Ⅰ型:又称单纯红细胞型,患者自出生后即有发绀,血中MetHb含量占Hb总量的8%~50%。
Ⅱ型:又称全身型,全身各种细胞都缺乏b5R的活性,包括膜结合型及可溶性型,约占10%,此型b5R的异常与脂肪酸的破坏和延伸,胆固醇的合成及某些药物的代谢有关。
另有些病例为b5R缺乏的杂合子,其血中MetHb不增加,但当接触产生MetHb的药物时则生成比正常人高得多的MetHb。
(二)发病机制
遗传性代谢缺陷病的发病机制与其他分子病(如血红蛋白病)一样,主要是由于:
①点突变使其编码合成的蛋白质(酶)一级结构改变,空间结构不稳定,易降解而导致的含量减少;
②酶空间结构改变不仅影响了酶的稳定性,进而使酶活性改变或丧失;
③由于点突变导致转录,拼接等错误,不能合成或合成了有较大片段缺失的酶蛋白。
蛋白质(酶)的一级结构中某个氨基酸被置换,将会影响其二级和三级结构的稳定性,实验证明,上表所列几种Ⅰ型b5R变异,都表现出热稳定性降低,于成熟红细胞已经失去了细胞核与细胞器,与其他组织细胞不同,不能再重新合成所需要的酶,因此,如果主要缺陷只是稳定性降低,则仅仅突出地表现在红细胞内b5R减少及活性减低,临床上表现为Ⅰ型MetHb血症,若将其血液离心,就会发现底层红细胞(老年红细胞)比上层年幼红细胞中b5R活性更低,MetHb含量也较高。
若b5R分子中某些关键部位的氨基酸被置换,不仅影响到酶的稳定性,而且影响其生物活性,如与底物NADH的亲和力明显减低(Km值增大),结果就会严重地影响其催化效率,合成的是丧失了活性的酶,这样,不仅会累及红细胞,而且使各种组织细胞内的b5R活性丧失,影响了重要的物质代谢,如神经髓鞘中脑苷脂和神经节苷脂的生物合成障碍,会造成神经系统发育不良,此类变异临床表现为Ⅱ型MetHb血症,利用基因工程和定点突变技术,可以在实验室中人工合成各种突变的酶,对其生物化学特性的研究也证实凡能导致Ⅱ型MetHb血症的突变酶,催化效率都有严重丧失。
另外,如表中所列,基因突变若影响了正确地表达,如mRNA拼接错误,提前终止,大片段遗漏等,也会表现为Ⅱ型MHb血症。
Ⅰ型患者自出生后即有发绀,由于MetHb为棕褐色,其发绀比一般还原Hb缺氧时更为明显,MetHb占Hb总量的5%~50%,一般病例无症状,而少数病例MetHb占到Hb总量40%或更高时患者觉心悸,气短,甚至更明显的呼吸困难,能胜任一般体力劳动,有些患者除红细胞外同时伴有白细胞,血小板及成纤维细胞中b5R酶活性的降低。
Ⅱ型患者的临床表现为有严重的智力及发育障碍,神经精神系统异常,如小头颅,角弓反张,手足颤动,全身肌张力减退等。
(一)治疗
无症状者不需治疗,有轻度症状或为改善发绀者可口服维生素C,100~200mg,3次/d,可使MetHb降低,但不能降至正常范围。由于此药无毒性可长期服用,但有生成草酸钠结石的危险。此外可用维生素B2(核黄素)20mg/d,如有紧急情况时可口服亚甲蓝(美蓝),或静脉注射亚甲蓝(美蓝),待病情平稳后换用维生素C。
(二)预后
多数病例未影响妊娠及寿命,但终生不能治愈。Ⅱ型患者预后不良,多于出生后3个月出现神经系统症状,多数夭折。
诊断
根据临床表现并可除外还原型Hb增多(详细检查心肺有无异常),除外血红蛋白M血症(有特异的吸收光谱),同时进行b5R活性测定和酶抗原性测定的证实,即可确诊。
鉴别诊断
1.缺氧性发绀。
2.先天性房室间膈缺损。
3.异常血红蛋白病 已经发现几种血红蛋白M,由于珠蛋白肽链中靠近血红素辅基的某些变异,可以导致血红素辅基中的Fe2 变为Fe3 ,血红蛋白M的特点是有特征性的吸收光谱,而且不能被还原,另外,有些异常Hb影响了与氧的亲和力,更易放氧,会导致血液中的去氧Hb含量显著增高,也会出现家族性发绀,不稳定Hb也会导致MetHb含量增高,此类异常Hb病属于显性遗传,与先天性MetHb血症的遗传规律不同。