Usher综合征
科室:五官科,
症状:耳聋|眩晕|步态不稳|夜盲|视野缩小|视野缺损|昼盲|视力障碍|
Usher综合症又称遗传性耳聋-色素性视网膜炎综合征,视网膜色素变性-感音神经性耳聋综合征,聋哑伴视网膜色素变性综合征等。是以先天性感音神经性聋、渐进性视网膜色素变性而致视野缩小、视力障碍为主要表现的一种常染色体隐性遗传性疾病,具有遗传异质性。1858年Von Graefe首先发现聋哑合并视网膜色素变性病例。1914年英国眼科学家Charles Usher调查了视网膜色素变性人群中耳聋的发病率,首次提出耳聋-视网膜色素变性与遗传因素有关。1972年Holland等将该病正式命名为Usher综合征。
Usher综合征并不罕见。Usher综合征发病率在瑞典为3/100 000,芬兰为3.5/100 000,美国为4.4/100 000。在先天性重-深度神经性聋患者中Usher综合征发生率为0.6%~28%,在视网膜色素变性患者中重-深度神经性耳聋占8.0%~33%。在美国16 000聋盲人中一半以上患有Usher综合征。
Usher综合征可导致聋哑,眼部病变可发展至完全失明,应引起高度重视。
发病机理
耳和视网膜的色素细胞都来源于视神经嵴,耳蜗和前庭又有着共同的胚胎来源,故推测致病基因系通过影响构成听力、平衡、视觉所必需的基质而导致聋盲。免疫学定位发现myoVIIA蛋白在豚鼠Corti器内外毛细胞和成年鼠的视网膜色素上皮表达,原位杂交发现myoVIIA的mRNA局限于内耳(耳蜗和前庭)的感觉细胞,而支持细胞和蜗神经、前庭神经则未发现myoVIIA的 mRNA。在毛细胞发育和功能研究中发现myoVIIA作用有:①参与静纤毛束的发育和维持;②影响内毛细胞。故myoVIIA基因突变造成内耳发育和功能障碍,表现感音神经性聋和前庭功能异常。
病理
颞骨病理:1975年Belal在一例USⅢ型颞骨尸检发现耳蜗基底转血管纹萎缩,基底转15 mm以内毛细胞完全变性,其对应区域内螺旋神经节明显减少甚至完全缺失,球囊斑、椭圆囊斑、壶腹嵴细胞明显减少,盖膜正常。1984年Shinkawa和Nadol在一例USⅢ型颞骨尸检亦发现基底转毛细胞变性,螺旋神经节明显减少,蜗神经广泛变性,且Corti器支持细胞也发生变性,但血管纹、盖膜、壶腹嵴均正常。对Usher综合征鼠模型观察证实:内耳感觉上皮纤毛束排列不规则。
眼部病理:视网膜杆细胞、锥细胞明显减少, 神经突触减少,残余杆细胞内可见自噬泡和自噬丝堆积。Hunter等对10例Usher综合征患者(1例US Ⅰ,9例US Ⅱ)的视网膜纤毛超微结构观察发现受体轴丝外圈的微管双体异常占60%,Barrong等观察1例US Ⅱ发现纤毛微管数量异常占86%。视网膜色素变性患者却未发现纤毛结构异常。对Usher综合征患者精子结构和功能研究显示:精子轴丝结构异常,精子运动减少,运动速度减慢。
耳科表现
先天性双耳感音神经性聋,有些表现为全聋或聋哑,并伴有眩晕和步态不稳等前庭功能障碍症状。Romberg征闭眼时(+),宽步基步态。内耳大体形态正常。Moller等对25例Usher综合征患者MRI观察显示:全部患者内耳发育正常,未见脑干或小脑萎缩。颞骨CT扫描未见骨质异常。
眼科表现
临床上常以夜盲为首发症状,患者暗适应迟缓,暗光下或夜间行走困难。双眼视野逐渐向心性缩小,早期视野环形缺损,逐渐发展成管视或全盲。视力呈进行性减退,早期视力一般正常,视野严重缩小后还可保持相当好的中心视力,随病情进一步发展,最终中心视力受损,半数患者中年后全盲。晚期并发白内障。由于幼年时出现视力障碍,黄斑失去固视机能,常出现眼球震颤。部分患者还可出现红绿色盲和青光眼。
其它表现
少数患者还可出现嗅觉减退或丧失,智力低下,脑电图异常,精神分裂症。
本病目前尚无有效治疗方法。US Ⅰ型重深度耳聋,可选佩适宜助听器。确定突变基因是未来一切干预手段的关键。目前英国已开展了筛查MYOVⅡA基因的工作,以期对遗传咨询和产前诊断起到一定的指导作用,对患儿未来教育也具有指导意义。
为便于各国研究者之间的协作,1991年成立国际Usher综合征委员会(International Usher syndrome Consortium)。1994年公布Usher综合征临床诊断标准和US Ⅰ型、US Ⅱ型临床分型标准[2],见表1、表2。
表1 Usher综合征诊断标准
表2 Usher综合征Ⅰ型、Ⅱ型分型标准
典型的先天性感音神经性耳聋,伴进行性视网膜色素变性即可诊断Usher综合征。其中进行性视网膜色素变性是确诊Usher综合征所必须的。根据听力损害情况,前庭反应不同,将Usher综合征临床分三型,前庭反应不同是区别Ⅰ、Ⅱ型最可靠的标准。而视网膜色素变性发生年龄和诊断年龄在US Ⅰ和US Ⅱ有重叠,不能作为鉴别Ⅰ、Ⅱ型的指标。观察发现几乎所有的Usher综合征患者在婴儿期以后视网膜都有弥漫性色素增加、色素减少或二者共存。眼底镜检查未发现视网膜色素变性时,必须作视网膜电图,视网膜电图应表现为与视网膜营养不良一致的视网膜反应降低。数个作者观察均表明2~3岁的Usher综合征患者在其眼底镜尚未发现异常时视网膜电图已不正常。临床上高度怀疑Usher综合征时,学龄前儿童视网膜电图即使正常也能不完全排除Usher综合征,应于6~12个月后复查视网膜电图,随着视网膜营养不良的发展,视网膜电图逐渐记录不到。如果眼底镜检查和视网膜电图均未发现视网膜变性时,不能作出Usher综合征诊断。